克羅伊茨費爾特-雅各布病的癥狀是什么？克羅伊茨費爾特-雅各布病怎么治療？

　　一、發病原因

　　非常規慢病毒致病因子被認為是一種淀粉樣蛋白原纖維（SAF），構成此種原纖維特殊蛋白顆粒被稱為朊病毒（PrP27-30）。這種慢病毒致病因子的性質既有病毒性傳染發病特點，又有與常規病毒不同的理化特性和生物學特性。

　　1、理化特性表現為

　　①具有高度抗各種消毒滅活能力；②有抗高熱80～100℃滅菌能力；③具有抗紫外線和其他各種射線作用能力；④常規電鏡看不到病毒，只有用特殊理化方法可發現原纖維和蛋白顆粒。

　　2、其生物學特性為

　　①宿主間可傳遞的傳染性，潛伏期可長達數年或數十年；②病理為變性改變，可見淀粉樣斑塊和膠質增生，但無炎性反應，亦無包涵體可見；③無復發緩解病程，持續進展直至死亡；④不產生干擾素，不受干擾素影響，孵育過程中不受任何免疫抑制或免疫增強的影響。

　　3、現在已知此慢病毒致病因子

　　①在高熱132℃60min可滅活；②亦可在10％次氯酸鈉溶液內浸泡1h以上或1N氫氧化鈉內浸泡30min，反復3次即可滅活。

　　二、發病機制

　　1982年Prusiner提出CJD系由一種特殊的，具有感染性質的蛋白質-朊蛋白（PrionProtein，PrP）所引起，從而否定了多年前Gajdusek所倡導的非尋常慢病毒感染學說。

　　PrP系一種單基因編碼的糖蛋白，由253個氨基酸組成（鼠為254個氨基酸組成）。位于人的第20號染色體短臂上，可譯框架由一個外顯子組成。在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反復。正常中樞神經細胞表面也存在朊蛋白，稱此為PrPc。分子量為30～33KD，其空間構象主要為α-螺旋狀結構，蛋白酶K可以溶解。而異常PrP被稱作為PrPsc，PrPES或PrPCJD。與PrPc截然不同。分子量為27～30KD，其空間構象近40％為β層狀折疊。PrPSC數次的集結，則形成直徑為10～20nm，長度100～200nm的物質，這種物質可能就是早期發現的羊瘙癢病相關原纖維（scrapic-associated-fiber，SAF）和朊蛋白質粒（prionliposome）。它不能被蛋白酶K所消化。PrPSC大量沉積于腦內，能摧毀自身的中樞神經系統，造成大腦廣泛的神經細胞凋亡、脫失，形成海綿狀腦病。

　　PrPSC是怎樣進入中樞神經系統，又是怎樣從正常的PrPc轉變為異常的PrPSC，其詳細途徑和機制仍在研究中。不過，不同類型的CJD，其發生機制也不盡相同；一般來說，醫源性CJD為傳遞感染，即將被PrPSC污染的組織或器械，通過腦深部電極檢查、顱腦手術、硬腦膜移植、以及反復接受從垂體提取的生長激素或性激素肌注等，經過長達數年至數十年的復制而發病。家族性CJD則為PrP基因突變，即自體PrPc自發的發生結構改變，從而產生大量PrPSC，導致中樞神經系統變性。而散發性CJD可能為體細胞突變的結果。

　　這種異常朊蛋白在體內沉積可受若干因素影響，而左右其發病及臨床表現。曾有人提出PrPSC是通過“內源性神經毒”的作用，才使神經細胞大量凋亡和脫失。所謂“內源性神經毒”，包括興奮性氨基酸、各種細胞因子、自由基和一氧化氮等。PrPSC可能刺激神經膠質細胞分泌諸多的細胞因子、一氧化氮和自由基。自由基增多反過來又可以破壞神經元的正常功能，而產生神經細胞凋亡。不過，在諸多的影響發病因素當中，起著主要、關鍵和直接作用的，莫過于基因的點突變和插入性突變。在散發性CJD中密碼子129（ATG-GTG）。180（GTC-ATC），210（GAG-AAG），208（CGC-CAC）位點突變時，直接影響CJD的臨床表現與經過。這些事實，可以通過PrP基因檢測得到證實。

　　1、病理改變

　　大體所見其大體所見，取決于病程長短，CJD可早于發病后數周內死亡，還可以遲至發病后數年或更長時間死亡。通常于病后10個月內死亡。病程短者目視基本正常。病程長者，腦重減輕。有人報告一病程9年的CJD，剖檢時腦重僅575g。此時，腦溝變寬，腦回變窄。割面除進一步證明腦皮質、底節萎縮外，腦室呈對稱性擴大。腦干、小腦、脊髓外觀基本正常。CJD腦萎縮特點是對稱性大腦萎縮。極嚴重病例可有紋狀體、丘腦萎縮，大腦白質通常目視正常。

　　2、鏡下主要改變

　　（1）海綿狀變性：主要位于大腦灰質，嚴重者紋狀體、腦干以及小腦分子層也可出現。大腦灰質深層呈多數小空泡，圓形、橢圓性、不規則形等，有的互相融合。小者直徑僅1～2μm，大者可達50μm，早期僅見于大腦灰質深層，嚴重者可延及大腦灰質全層。這種小空泡往往位于神經細胞或膠質細胞周圍，很少位于神經細胞內。海綿狀變性多與神經細胞脫失、星形膠質細胞增生并存。急性發病、進展迅速者海綿狀變性較慢性發病和進展緩慢者為重。

　　（2）神經細胞脫失：大腦灰質神經細胞呈彌散性脫失，以第3層和第5層最為明顯，枕葉尤為突出。丘腦背內側核、前核、外側核細胞脫失也相當嚴重。尾狀核、殼核、帶狀核改變程度與丘腦內側核相似。蒼白球、丘腦下核、乳頭體改變輕微。海馬Sommer區不受侵犯。多數CJD小腦有改變，其中，顆粒層細胞脫失程度重于Purkinje細胞。小腦諸核細胞正常，偶可見齒狀核輕微改變。病程長者Purkinje細胞可有魚雷樣結構形成。腦干除橋核外均正常。紅核、黑質、網狀核及腦神經核正常。前角細胞可呈現單純性萎縮，染色質溶解或凝集，而前角細胞脫失并不明顯。病程越長神經細胞脫失也越重。反之，在迅速死亡或僅僅是腦活檢的癥例，很難判定是否有神經細胞脫失，特別是在海綿狀變性不明顯的標本中，尤為困難。

　　（3）膠質細胞增生：不論是急性經過或慢性進行性的癥例，膠質細胞增生均十分突出，以星形膠質細胞為主，病程長經過緩慢者尤為突出。但其增生程度并非與神經細胞脫失相平行，有時尚可見到肥飽細胞和胞漿不規則的星形膠質細胞。通常看不到小膠質細胞增生、膠質結節和神經細胞被吞噬現象。

　　（4）白質改變：在慢性經過和病程較長的CJD，往往能看到大腦白質、海馬繳、穹窿和視神經改變輕微。脊髓后根節、周圍神經和自主神經均正常。

　　（5）淀粉樣斑塊：主要存在于小腦分子層，其次是齒狀核、頂葉、海馬、杏仁核、Coll核、三叉神經脊核和脊髓后角。淀粉樣斑塊中心部由無結構或顆粒狀、大小不等、被PAS著染的物質組成。剛果紅亦可著染。CJD病程短于6個月者，不能看到這種斑塊，長于15個月的散發性CJD及家族性CJD腦內可以見到淀粉斑塊。

　　3、電鏡所見突出改變

　　神經細胞突起的終末端及突觸膜隙不清，突觸小泡明顯減少。CJD的典型所見為界膜狀空泡變性（membraneboundvacuole）。神經細胞胞漿內染色體減少或消失，脂褐素堆積，髓鞘變薄、軸漿空化。星形膠質細胞增生，其胞漿內可見大量的次級溶酶體，偶可見到Rosenthal纖維。淀粉樣斑塊由7～10nm大小、放射狀物質組成。混有10～100nm大小的濃染的顆粒。偶可見壞變的神經細胞突起和星形膠質細胞突起散在于此斑塊內。

　　4、免疫組織化學

　　免疫組織化學染色，應用于朊蛋白感染疾病的診斷，無疑是一很大的貢獻。以PrP抗血清為第一抗體，發現與證實PrP在中樞神經系統的存在與分布，并以此陽性結果區別于其他原因所引起的癡呆。早在1988年Kitamoto和Tateishi對CJD30例，GSS11例及非朊蛋白感染疾病所致的癡呆51例的腦組織切片，進行了免疫組織化學染色，結果表明CJD僅59。0％，GSS100。0％為陽性。其余各類變性疾病，如Alzheimer病、進行性核上麻痹、Huntington舞蹈病、脊小腦性共濟失調、Pick病等均為陰性。但是原有的染色方法只能在病程長于13個月的CJD腦切片中獲得陽性結果，事實是病程長于13個月的CJD，僅為該病的11％～61％，而病程較短的CJD仍為陰性。針對這一不足，近來有人成功地改進了染色前的操作過程，名為水解高壓滅菌法（hydrolyticautoclaving）。這樣，即使病程短于13個月的CJD也能較好地呈現陽性結果。

　　5、新變異型CJD的病理特點

　　近年，英國、法國共發現52例與傳統性CJD不同的散發性CJD，稱此為新變異型CJD（newvariantofCJD）。其病理所見除具有經典型CJD的病理改變外，尚具有以下特征：①丘腦和底節改變往往比大腦灰質重；②PrP沉積廣泛，尤以枕葉視皮質為最；③以PrP抗血清為第一抗體的免疫組化染色結果與常見的CJD突觸型相反，呈斑塊型分布。

　　病變損害皮質、底節、丘腦、小腦、腦干甚至脊髓前角等廣泛中樞神經系統，由于精神、意識、智能障礙，導致可以出現各系統功能失調及障礙，如延髓麻痹可致進食困難、嗆咳、肺部感染；腦干病變也可影響心血管功能；長期癱瘓臥床引致褥瘡等，由于腦干屬于基礎生命中樞，故嚴重病例可以導致呼吸、心跳驟停。

　　一、臨床表現

　　大致可以分為以下3個時期

　　1、初期

　　主要表現為乏力，易疲勞，注意力不集中，失眠，抑郁不安，記憶困難等，此期易錯誤診斷為神經癥或輕度抑郁病，有時尚伴有頭痛，頭重，眩暈，視力模糊或共濟失調等神經癥狀。

　　2、中期

　　亦稱癡呆-肌陣攣期，此期記憶障礙尤為突出，甚或外出找不到家門，迷路，人格改變，直至癡呆，有的伴有失語，失認，失行，四肢肌體力增高，腱反射亢進，Babinski征往往陽性，有的出現多動或癲癇發作，輕偏癱，視力障礙，小腦性共濟失調，肌強直等，少數病例也可出現肢體肌肉萎縮，此期約2/3患者出現肌陣攣。

　　3、晚期

　　呈現尿失禁，無動性緘默或去皮質強直，往往因褥瘡或肺部感染而死亡，CJD患者85％于發病后1年死亡，少數可于發病后3周以內或長至8年以上死亡。

　　最近兩年，英國，法國共發現52例散發型CJD，其發病年齡，臨床表現以及病理所見等，與傳統的或經典的CJD有很大的不同，稱此為新變異型CJD，臨床特征是：

　　①發病年齡輕，平均26歲±7歲；

　　②首發癥狀多為精神異常和共濟失調；

　　③精神異常包括焦慮，憂郁，孤僻，萎靡等；

　　④記憶障礙較突出，晚期發展為癡呆；

　　⑤多有肌陣攣發作；

　　⑥腦電檢查時，不出現周期性同步放電；

　　⑦感覺異常較少見；

　　⑧晚期有錐體束征或錐體外系損傷征象。

　　二、臨床病理類型

　　由于病變損害皮質，底節，丘腦，小腦，腦干甚至脊髓前角等廣泛中樞神經系統，其臨床表現和病理所見結合，可分出如下臨床病理類型：

　　1、額頂椎體束型：臨床表現進展性癡呆，肌強直，肌陣攣發作和錐體束征等，即相似于Jakob痙攣性假硬化（spasticpseudosclerosis）。

　　2、枕顳視覺障礙型：病變以枕顳葉受累為主，臨床表現視覺障礙皮質盲等，同時進展性癡呆伴有肌陣攣抽搐者，近似于Heidenhain綜合征。

　　3、共濟失調型：病理損害以小腦為重，臨床表現小腦性共濟失調，同時有進展性癡呆伴有肌陣攣抽搐癥狀者。

　　4、肌萎縮型：病變累及中樞神經系統，如皮質等同時累及延髓球部和脊髓前角細胞，臨床表現進行性癡呆，椎體束征外，突出表現延髓球麻痹和脊髓性肌萎縮等所見者。

　　5、全腦或彌漫型：病變廣泛累及中樞神經系統，臨床表現有進展性癡呆伴有錐體束征，錐體外束征和小腦共濟失調等。

　　6、變異型海綿狀腦病：包括家族性老年性癡呆等。

　　另外，國外有人報告經病理證實的CJD158例，作者將其中的152例臨床上分為3型：亞急型137例；中間型12例；肌萎縮型3例。

　　亞急型中約1/3出現高級神經活動障礙，行為紊亂，伴共濟失調和頭暈，多數患者最初癥狀即為共濟失調，言語困難，視力模糊，視力變形及視幻覺等，全部患者均有癡呆，82％發生肌陣攣，11％有舞蹈-徐動樣多動，迅速出現精神頹廢并發展為去皮質強直，病程短，進展快，通常持續數月死亡，中間型病程為20個月至16年，具有多種臨床表現，肌萎縮型為肢體或腦神經支配的肌肉出現萎縮和乏力，值得提出的是，本型多無肌陣攣及視力減退，癡呆進展緩慢，1～7年后病情迅速惡化，1年之后死亡，強調指出的是即使是肌萎縮型，肌電圖無特征性改變，該型及中間型腦電圖也無特征性改變，其診斷往往取決于病理檢查。

　　至今尚無證據在人皮膚無損傷情況下一般接觸導致傳染患病者。研究證明外分泌物包括眼淚、鼻涕、唾液和糞便等，均無傳染性的報道，流行病學亦未發現一般醫療護理接觸CJD發病者。

　　基于以上情況預防重點應是嚴格處理CJD病人的腦組織、血和腦脊髓以及與病人組織體液接觸或用過的手術器械、敷料及其廢棄物，要采取嚴格消毒措施。手術器械可在高壓132℃60min或10％次氯酸納溶液浸泡60min共3次。或1N氫氧化鈉溶液浸泡30min，共3次。敷料和尸檢病理組織以焚燒處理為宜，取血注射器和針頭宜用一次性制品，用后應作嚴格銷毀焚燒處理為妥善。醫護接觸病人尤其取血、注射或手術要避免皮膚黏膜損傷或帶手套以免造成“自家接種”遭致傳染的危險性。

　　1、血尿常規

　　血尿便常規，生化，肝腎功能均無異常所見。

　　2、腦脊液細胞和蛋白

　　多數在正常范圍，少數病例蛋白輕度升高，雙向電泳可見異常蛋白，但體液免疫和細胞免疫均無陽性反應，利用免疫方法檢測腦脊液中14-3-3腦蛋白，總敏感度為96％，其特異性為80％，值得注意的是對進行性癡呆，而近期無腦梗死的患者，其特異性可高達99％，提示14-3-3腦蛋白測定對CJD具有極高的診斷價值。

　　3、血清S100蛋白的診斷價值

　　血清S100蛋白濃度測定，對CJD診斷特異性達到81.1％，敏感性為77.8％，在肯定或很可能是CJD的患者中，血清S100蛋白濃度顯著不同于其他疾病。

　　4、腦電圖檢查

　　腦電圖改變被認為是臨床診斷CJD的重要根據，疾病的不同時期，腦電改變也不盡相同，在早期病例腦電圖只表現為輕度異常或α波減少，慢波異常，僅為廣泛存在的非特異性慢波，兩側半球可有若干差別，無特征性意義，病情發展中晚期則出現在低波幅慢活動背景上出現0。5～1s周期性棘波，尖波或三相波發放，構成CJD特征性腦電圖所見；極期則呈現特異性的周期性同步放電（periodicsynchronousdischarge，PSD），特別連續多次描記腦電特征性所見，對臨床診斷有重要意義。

　　5、頭顱影像學檢查

　　通常在早期頭顱CT無異常所見，病情進展快至中晚期可見腦溝變寬，腦室中度擴大，腦萎縮，MRI可見皮質萎縮明顯白質無特殊所見，排除其他各種局灶性腦病，有助于臨床診斷。

　　6、正電子腦掃描（PET）

　　可見顳葉代謝率降低或兩半球不對稱。

　　7、腦活檢

　　特征性光鏡和電鏡所見對臨床確診具有重要意義。

　　克羅伊茨費爾特-雅各布病患者的飲食以清淡、易消化為主，多吃蔬果，合理搭配膳食，注意營養充足。此外，患者還需注意忌辛辣、油膩、生冷的食物。

　　1、治療

　　目前，CJD仍屬于無法治愈的致死性疾病，臨床只能對癥處理并發癥及給予支持治療。隨著人們對該病發病機制的逐漸闡明，不遠的將來人們有可能找到治愈這類疾病的原則與方法，能找到控制PrPC轉變為PrPSC或PrPCJD的途徑，因為人們已經發現缺乏PrPC基因的鼠并不發生CJD，因此，應用反義寡核甘酸或基因治療，可能達到預期目的。另一有利方面，此組疾病的防治已引起WHO及其相關機構的高度重視。

　　CJD患者能否直接傳染給人，目前不能得出確切結論，也未發現醫務人員較其他職業工作者易患CJD的報告。即使這樣，從防患于未然出發，宜注意以下幾點：①醫務人員或實驗室工作者，若皮膚破損暫勿直接接觸患者或實驗材料；②CJD患者用過的注射器及檢查器械等，盡可能一次性處理；③CJD患者腦活檢器械應設標志，每次均要高壓消毒；④必要時可放入5.25％次氯酸鈉液浸泡60min以上。

　　2、預后

　　本病長期潛伏（數年至30年）短病程，即發病后進展快，持續性進展，多在數月至1年內死亡，少數亦在2年內死亡，極個別報告幾年病程者，無特效療法。預后極差。